[AASLD2013]扶正化瘀为中药研究树立了榜样——Detlef Schuppan教授vs.贾继东教授巅峰对话

作者:  D.Schuppan  贾继东   日期:2013/11/26 17:10:34

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Detlef Schuppan教授(德国美因茨大学医学中心):在美国的临床试验经过了FDA的批准,并将抑制肝纤维化作为唯一的临床终点,由此更增强了我们在中药中探寻组合性药物或单一化合物的信心。我认为这项获得FDA批准的试验为中药的研究树立了榜样。   贾继东教授(首都医科大学附属北京友谊医院):扶正化瘀美国临床试验的完成是这个特定药物进步的一小步,但它是全世界接受中国传统医学的一大步。我们将会看到越来越多的在中国和国外进行的设计良好的临床试验。

  Detlef Schuppan教授  德国美因茨大学医学中心

  贾继东教授  首都医科大学附属北京友谊医院

  《国际肝病》:Schuppan教授,目前已经或即将进入临床试验的抗肝纤维化新药物有哪些?前景如何?

  Schuppan教授:我们最近在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了一篇综述,对这个主题进行了总结回顾。其中,一项最大样本量的试验为在700多例患者中对赖氨酰氧化酶抗体的研究,主要研究对象为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)患者。这是一项综合性研究,使用了最佳的研究方法、最佳的组织病理学评价(即将平滑肌肌动蛋白定量作为肌纤维母细胞活化标志物),同时也采用了几个平行的血清学标志物(包括纤维化和潜在纤维化进展的替代标志物),因此这是一项水平非常高的研究。试验已经持续进行了2年多,目前还没有最终确凿的数据,但是我们非常期待这项研究的结果。除此外,还有一些小规模的临床研究和概念验证性质的试验,这些试验可能不十分完美,但是我认为在不久的将来将会有更多抗肝纤维化药物的临床研究。

 

  《国际肝病》:贾教授,您认为最佳的抗肝纤维化治疗终点是什么?

  贾教授:有关抗肝纤维化治疗终点的问题非常重要。根据定义,肝纤维化是一种病理学诊断,因此病理学仍然是诊断肝纤维化的金标准,而病理学意义上的改善则是所期望的抗肝纤维化治疗终点。目前,我们已有一些非侵入性指标,可以用来反映肝脏纤维化变化,例如弹性成像测定的肝脏硬度和一些血清学标志物。在抗肝纤维化治疗中,所有这些非侵入性指标的改善都是短期的或者近期目标,而抗肝纤维化的长期目标则是临床上阻断疾病的进展例如降低门静脉高压相关并发症的风险或者甚至是预防肝细胞肝癌的发生。因此,我们需要短期和长期的治疗终点。

  Schuppan教授:对于抗肝纤维化治疗终点,我有不同看法。FDA或者监管机构非常关注硬终点,我们必须时刻对此保持清醒的认识。尽管肝活检时抽样变异性大,我们还是至少需要一次肝脏活检结果。肝纤维化的进展非常缓慢,在进行肝脏穿刺时的抽样变异度大,同时抽样误差的问题也较严重。这就迫使我们在1~5年的时间内必须进行至少200例患者的大规模研究,以便对一种药物是否具有抗肝纤维化作用做出合理的判断。最后,对于各种类型的监管机构而言,他们更关注肝衰竭、肝癌、死亡的肝病硬终点。因此,我们首先推测药物有抗肝纤维化作用时可以预防上述硬终点事件,接下来我们需要通过长程的III期和IV期研究来评估药物是否能预防患者的硬终点事件发生。

 

  《国际肝病》:在2014年,您将作为会议组织者之一组织召开“Emerging Trends in Antifibrotic Drug Trials: Strategies and Endpoints”的主题会议。目前现有的抗肝纤维化药物临床试验的疗效评判标准是否一致?您认为最佳的疗效评判标准应该是什么?

  Schuppan教授:你所提及的会议是由AASLD组织的,FDA和医药企业也会参加。在概念性抗纤维化药物进入IIb或者III期临床试验前,我们将在这个会议上发起并制订指南,为这些药物提供最佳的证据。指南的制订将主要受到新进展的影响,例如新的药物和生物学标志物的研发。如果我们有更好的值得信赖的生物学标志物来预测纤维化分期或者纤维化的进展以及可能存在的纤维化逆转,我们可能取得比现在更大的进步。现在我们一方面依赖于肝脏穿刺,并可能在结果解读方面有了一些改进;另一方面,我们也会应用血清学标志物以及血清学标志物组合,但是我们目前并不清楚这些标志物或组合的真实意义。我们假定这些指标能动态反映肝纤维化进程,但是看来还很难实现。即便如此,在目前进行的为数不多的所谓抗纤维化药物的临床试验中,只有非常少的研究对这些生物学标志物进行了评价。我刚才提及使用赖氨酸氧化酶抗体的研究中正是这少数研究中的一项,即使这个药物并不是完全有效。这项试验采用了这些标准中的大部分,包括目前可获得的最佳血清学标志物和组织学标志物。但是我对此非常乐观,未来我们将拥有更好的工具,同时我们可以真正使参与临床试验的专家形成一种观念,让他们清楚在患者数量明显下降的情况下如何完成这些试验,并朝药物批准与否的方向努力。

 

  《国际肝病》:以您对中医药的了解,您能谈谈中医药特定的抗纤维化治疗中所使用的疗效标准吗?

  贾教授:我认为在有效性评价方面,中药与西药具有相同的标准。当然,传统中药有其独特的文化和传统,但是如果我们要使其得到世界范围内的认可,我们就必须将这些现代医学的一些标准例如组织学以及其他的一些标志物运用到研究中来。我们需要指导这些临床试验,并严格按照GCT标准进行操作。

 

  《国际肝病》:扶正化瘀是第一个按照FDA标准完成II期临床试验的抗纤维化中药。您能评价一下该研究的结果吗?

  Schuppan教授:该研究的初步数据显示,扶正化瘀能改善纤维化或者阻断肝纤维化进程。同时,该药物在这项慢性丙型肝炎的研究中显示出在组织学上具有抗炎症作用,这对抗纤维化治疗而言非常重要。由于该试验中药物只使用了固定配方和浓度,我想在随后的IIb期和III期临床试验中,药物疗效会得到进一步改进。这是因为这种经验性药物包含有效成分,并且已在细胞培养实验中得到验证。这项FDA批准的临床试验有所突破,将抑制纤维化作为唯一的临床终点。我认为这相当独特,使我们有信心在中医药庞大的文化遗产中找到这样的组合性药物或者单一化合物,它们不仅具有抗纤维化、抗炎作用,或许还具有抗NASH活性。由此,在抑制纤维化的同时,还可以改善代谢综合征和2型糖尿病。因为中药通常包含多种不同成分,均对最终疗效起作用,所以当我们寻找单一成分时,我们会分解中药,一旦我们找到单一组分可针对特定的细胞或者通过特定的机制来发挥作用,就会为该药的研究提出一个有意义的方向。所以,我觉得这项获得FDA批准的研究为中药研究树立了榜样。目前该研究数据显示扶正化瘀具有抗纤维化作用,但是我们更期待最终基于所有测量指标的研究评价。

 

  《国际肝病》:贾继东教授,您认为中药在治疗肝纤维化方面具有什么样的优势?中药想走向世界,需要加强哪些举措?

  贾教授:我完全同意Schuppan教授的观点。在中药治疗方面,我们需要改进。首先是制剂的标准化。其次,我们必须采取非常严格的标准来进行临床试验。第三,我们需要有好的和广为接受的研究终点,如评估生物学标志物和组织病理学的改变等,这一点在抗肝纤维化药物方面非常重要。如果我们符合所有这些标准,那么中国传统医学将会被更广泛地接受。 在那个时候,我们不应该说这是中国或西方国家的医药;我们应该说,这是一种药物,它有效或者无效。

  Schuppan教授:扶正化瘀在美国临床试验的研究对象是慢性丙型肝炎患者,未来还可能进一步研究。但是这个药物或者其他药物,对其他病因的慢性肝病可能更有效,例如代谢性肝病或者胆汁淤积性肝病。目前,我们并不确定疗效,但我认为值得相继开展临床前试验和临床试验。在特定人群中的临床前试验已经完成,但是应该可以在其他慢性肝病中加以复制。中药具有极强的潜力,因为其不同组分可能具有不同的作用机制并作用于不同的细胞,这与合成的西药的单一机制和作用于单一细胞完全不同。我们在生活中也有类似的具有潜力的物质,例如茶是我们生活的一部分,它不仅无害而且可以预防肝脏疾病进展。我认为如果该药可以进行进一步试验并且在其他病因肝病中证明有效,这将非常有吸引力。

  贾教授:虽然扶正化瘀试验的最终结果还并不知道,此刻我相信它是非常有前途的。它是这个特定的药物进步的一小步,但它是全世界接受中国传统医学的一大步。在这方面我完全有信心,我们将看到越来越多的在中国和国外开展的设计良好的临床试验。

扶正化瘀肝纤维化丙型肝炎

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